В центре сюжета — медицинская команда, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и вовремя оказать помощь. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью. Причиной стала поздно выявленная мышечная ишемия в его правой ноге. Хаус — безусловно, одарённый врач, однако в общении с пациентами он часто проявляет чёрствость и даже цинизм, стараясь минимизировать контакты с ними. Его постоянная физическая боль лишь усиливает колкий, резкий стиль поведения. Со стороны его поступки могут казаться лишёнными сочувствия, но при этом его профессиональная интуиция, нестандартное мышление и диагностический талант вызывают признание коллег. Специализируясь на инфекционных заболеваниях, он видит в каждом случае сложную головоломку, которую страстно желает решить. В идеальном мире Хаус предпочёл бы ставить диагнозы, не покидая своего рабочего кабинета.